Mechanismus zur Fitnesskompensation Artemisinin-resistenter Malariaparasiten entdeckt

Fitnesseinbußen der Resistenz werden durch Vermehrung nährstoffdurchlässiger Kanäle in der Vakuolenmembran ausgeglichen

Eine neue Studie zu nährstoffdurchlässigen Kanälen (NPCs) in der Vakuolenmembran von Malariaparasiten hebt die Durchlässigkeitseigenschaften als kritischen Faktor für die Entwicklung von Medikamenten hervor. Sie zeigt, dass NPCs eine Eintrittspforte für mehrere Malariamedikamente sind und eine Vermehrung der NPCs in Artemisinin-resistenten Parasiten dazu führt, dass die Fitnesskosten der Resistenz kompensiert werden.

Grafik: Aminosäurequellen des Parasiten im Erythrozyten — Aminosäurequellen des Parasiten im Erythrozyten
©Spielmann et al.

Bei der Untersuchung des NPC-abhängigen Aminosäuretransports erkannten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass Aminosäuremangel ein Grund für die reduzierte Fitness in artemisininresistenten (ARTR) Parasiten ist. Sie lieferten Hinweise dafür, dass die Hochregulierung der NPCs zur Steigerung des Aminosäureerwerbs ein Mechanismus der ARTR-Parasiten in vitro und bei menschlichen Infektionen ist, um Fitnesskosten wie beispielsweise langsameres Wachstum auszugleichen. Die Studie zeigt außerdem, dass NPCs wichtig für den Zugang zu Nährstoffen und Medikamenten sind und Aminosäuremangel eine kritische Einschränkung bei ARTR-Parasiten darstellt.

NPCs sind in der parasitophoren Vakuolenmembran (PVM) lokalisiert. Diese Membran umschließt den Malariaparasiten im roten Blutkörperchen (red blood cells). Wenn die Aminosäureversorgung reduziert ist, wie z. B. bei Artemisinin-resistenten Parasiten, vermehrt der Malariaparasit seine nährstoffdurchlässigen Kanäle (NPCs). Auf molekularer Ebene spielt für die Regulierung der Kanäle das Gen EXP1 eine Rolle.

Die Bedeutung der NPCs für das Parasitenwachstum war weitgehend ungetestet. Mesén-Ramírez et al. zeigen, dass wachstumsrelevante Mengen der wichtigsten Kohlenstoff- und Energiequellen die NPCs passieren. Mittels Wachstumstests konnten sie sehen, welche Moleküle die NPCs in lebenden Parasiten passieren und ob diese Aktivität für das Wachstum der Parasiten relevant ist oder nicht.

Eine frühere Studie der Arbeitsgruppe Spielmann hat den Mechanismus der ART-Resistenz aufgeklärt. Dieser Mechanismus hat den Nachteil für den Parasiten, dass er weniger Aminosäuren aus den Eiweißen der Wirtszelle erhält, wodurch es zu Fitnesseinbußen kommt. Die neue Studie zeigt nun, dass der Parasit die Fitnesskosten über eine erhöhte Aminosäurenaufnahme über einen anderen Weg, nämlich die Aufnahme von Aminosäuren aus dem Serum, versucht auszugleichen.

Grafik: Live Cell Imaging Malariaparasit — Live Cell Imaging Malariaparasit. Kontrolle (ARTR Parasit) versus Rapalog (EXP1-low, dh. niedrige Anzahl an NPCs) nach Nährstoffaufnahme. © Spielmann et al.

Fazit

Es gibt einen komplexen Zusammenhang zwischen dem Erwerb von Nährstoffen, dem Zugang zu Medikamenten und der Resistenz. Verschiedene Medikamente oder sogar der Ernährungszustand des Wirts können den Selektionsdruck beeinflussen, der das Auftreten von Resistenzen oder die Fitness resistenter Parasiten im Wettbewerb mit anderen Parasitenstämmen begünstigt.

„Aus den vorliegenden Daten kann geschlussfolgert werden, dass der Erreger mit dem Resistenzmechanismus nicht noch resistenter gegen ART werden kann, da er sich sonst selbst aushungern würde. Mit der Vermehrung der nährstoffdurchlässigen Kanäle versucht der Malariaparasit, die Fitness unter den Bedingungen der Resistenz zu maximieren. Vermutlich lassen sich die NPCs jedoch nicht unendlich hochregulieren“, erklärt Spielmann.

Zu sehen sind die jungen Forscher:innen der AG Malaria-Zellbiologie bei einem Grppenfoto draußen.Sie schauen fröhlich zum Betrachtenden und zueinander — Die AG Malaria-Zellbiologie ©BNITM

Die Arbeitsgruppe Malaria-Zellbiologie, der Mesén-Ramírez angehört, erforscht die grundlegende und spezifische Biologie der Malariaparasiten im Blutstadium.

Originalpublikation

Tobias Spielmann et al., "The parasitophorous vacuole nutrient channel is critical for drug access in malaria parasites and modulates the artemisinin resistance fitness cost." Cell Host & Microbe 29, (Dez. 8, 2021).

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.11.002