MAP-Xing der Malaria-Proteinkomplexe

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung des Bozdech-Labors an der Nanyang Technical University in Singapur und des Gilberger-Labors am Zentrum für Strukturelle Systembiologie und am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Deutschland enthüllt die globale Landschaft der Protein-Protein-Interaktionen, die die Biologie des Malariaparasiten bestimmen. Ihr neuer Ansatz namens „Meltome-assisted profiling of protein complexes” (MAP-X) wurde kürzlich in Nature Microbiology veröffentlicht.

Schwarz-weiße Grafik: Proteinkomplexe finden sich zu Clustern zusammen.

©Nature Microbiology created with biorender

Mit über einer halben Million Todesfällen pro Jahr bleibt Malaria eine große Belastung für die globale Gesundheit. Die tödlichste Form der Malaria wird durch den Parasiten Plasmodium falciparum verursacht. Es wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um Malariamedikamente zu entwickeln und einzusetzen, was zu einem Rückgang der Todesfälle geführt hat. Leider werden diese Fortschritte durch das Auftreten resistenter Parasiten gefährdet. Die Entwicklung neuartiger Therapeutika erfordert ein besseres Verständnis der Zell- und Molekularbiologie des Parasiten selbst.

Plasmodium falciparum besteht aus über 5.200 verschiedenen Proteinen und ist während seines komplexen Lebenszyklus auf ein dynamisches Netzwerk von Protein-Protein-Wechselwirkungen angewiesen.

„Um die molekularen Mechanismen zu verstehen, die die komplexe Biologie des Parasiten steuern, ist es wichtig, nicht nur die Rolle jedes einzelnen Proteins zu verstehen, sondern auch deren Wechselwirkungen untereinander“, sagt Tim Gilberger, Leiter der Abteilung Zelluläre Parasitologie am BNITM. „Allerdings sind die Funktion und die molekularen Wechselwirkungen von über 40 Prozent der Proteine von Plasmodium falciparum derzeit noch unbekannt, ganz zu schweigen von dem unerforschten Gebiet ihrer dynamischen Wechselwirkungen und Komplexbildung während der Parasitenvermehrung.“

Um neue Proteininteraktionen zu entdecken, verwendeten die Forscher eine hochmoderne Methode, die als thermisches Proteom-Profiling (TPP) bekannt ist.

Prof. Dr. Tim Gilberger: der Gruppenleiter trägt eine schwarze Brille, Glatze und ein schwarzes Hemd vor einem weißen Hintergrund. — Prof. Dr. Tim Gilberger ©DESY | Marta Meyer

Grafik mit Fluoreszenzmikroskopie: Experimentelle Validierung der von MAP-X vorhergesagten Wechselwirkungen — Experimentelle Validierung der von MAP-X vorhergesagten Wechselwirkungen ©Nature Microbiology

„TTP untersucht die thermische Stabilität von Proteinen in intakten Zellen“, erklärt Samuel Pazicky, der Erstautor der Studie. „Wenn sie Hitze ausgesetzt werden, werden Proteine, die miteinander interagieren, auf ähnliche Weise zerstört.“

Das Forschungsteam kombinierte dann TPP mit künstlicher Intelligenz, um die Protein-Protein-Interaktionen zu kartieren und vorherzusagen. Dieser neue Ansatz, der als „meltome-assisted profiling of protein complexes“ (MAP-X) bezeichnet wird, wendet maschinelles Lernen auf TPP-Daten an, um Tausende von Proteinen zu überwachen und zu vergleichen, während sie in Zellen exprimiert werden. „Wir haben MAP-X auf sieben Zeitpunkte im Lebenszyklus von Plasmodium falciparum im menschlichen Blut angewendet und dabei mehr als 20.000 Interaktionen entdeckt“, erklärt Pazicky.

Mit MAP-X bestätigte das Team nicht nur die Existenz bekannter Proteinkomplexe, sondern entdeckte auch Blaupausen für neuartige parasitenspezifische Proteinkomplexe und biochemische Signalwege. „Die von MAP-X erstellten Interaktionskarten konnten bisher unbekannte Proteinkomplexe vorhersagen“, sagt Zbynek Bozdech, der korrespondierende Autor der Veröffentlichung. „Die Existenz mehrerer dieser Komplexe wurde durch Fluoreszenzmikroskopie und Pull-down-Assays experimentell weiter verifiziert.“

„Mit seiner Fähigkeit, bisher unbeschriebene Interaktionen zu identifizieren und stadiumspezifische Dynamiken aufzudecken, ist MAP-X eine leistungsstarke Ressource, um die dynamischen Interaktionen und grundlegenden biologischen Prozesse des Malariaparasiten zu entschlüsseln“, erklärt Gilberger. MAP-X soll dazu beitragen, die Entwicklung von Malariamedikamenten der nächsten Generation zu steuern, da bestehende Behandlungen zunehmend durch Resistenzen bedroht sind. Außerhalb der Malariaforschung stellt MAP-X eine neue Methode dar, Proteinkomplexe in jeder Art von Zelle zu kartieren, einschließlich Bakterien, anderer Parasiten sowie Blut, Pflanzen oder Geweben.

Grafik: Malariaparasiten wachsen in menschlichen roten Blutkörperchen, und ihr Überleben hängt von ihren Proteinkomplexen ab. Die Forscher entwickelten eine neue Methode zur Vorhersage von Proteinkomplexen und wiesen die Existenz einiger dieser Komplexe durch Fluoreszenzmikroskopie oder Strukturvorhersagen mit AlphaFold nach. — Malariaparasiten wachsen in menschlichen roten Blutkörperchen. Ihr Überleben hängt von ihren Proteinkomplexen ab. Die Forschenden entwickelten eine neue Methode zur Vorhersage von Proteinkomplexen und wiesen die Existenz einiger dieser Komplexe durch Fluoreszenzmikroskopie oder Strukturvorhersagen mit AlphaFold nach. ©Samuel Pazicky

Originalpublikation

Pazicky S. et al.: MAP-X reveals distinct protein complex dynamics across Plasmodium falciparum blood stages. Nat Microbiol. (28 Nov. 2025). doi.org/10.1038/s41564-025-02173-7

Ansprechperson

Prof. Dr. Tim-Wolf Gilberger

Abteilung Zelluläre Parasitologie

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Presse- und Öffentlichkeitsarbeit CSSB

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Julia Rauner

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