Neue wunde Punkte des Malaria-Erregers?
Forschungsteam entdeckt bisher unbekannte Schwachstellen im Erbgut des Parasiten
Ein institutionenübergreifendes Forschungsteam hat im gefährlichsten der Malaria-Erreger Plasmodium falciparum bislang übersehene Schwachstellen gefunden, die neue Einblicke in die Steuerzentrale des Erregers geben. In Laborexperimenten kartierten die Forschenden mehr als 200 Eiweiße, mit denen der Parasit steuert, ob er sich weiter im Blut vermehrt oder in ein Stadium wechselt, in dem er von Mücken aufgenommen und weiterverbreitet wird. Die Arbeit entstand am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) in Hamburg und an der Radboud-Universität im niederländischen Nijmegen und ist im Fachjournal Cell Host & Microbes erschienen.
Malaria zählt weiterhin zu den weltweit wichtigsten Infektionskrankheiten und führt jedes Jahr zu hunderttausenden Todesfällen, vor allem bei Kindern in Afrika. Verursacher der schwersten Form der Erkrankung ist der einzellige Parasit Plasmodium falciparum, der sich in roten Blutzellen vermehrt und über Anopheles-Stechmücken übertragen wird.
Malaria-Erreger können ihr Verhalten erstaunlich flexibel anpassen: Mal vermehren sie sich massiv im Blut, mal bereiten sie sich auf die Übertragung durch Stechmücken vor. Gesteuert wird das in einer Art „Schaltzentrale“ im Erbgut. Dort entscheidet sich, welche Gene gerade „an“ oder „aus“ sind – also welchen Weg im Lebenszyklus der Parasit einschlägt
Ob ein Gen im Parasiten an- oder abgeschaltet ist, hängt aber nicht nur von der DNA-Sequenz ab, sondern auch davon, wie die DNA im Zellkern verpackt ist. Diese Verpackung aus DNA und Proteinen nennen Fachleute Chromatin. Chemische Markierungen und spezielle Chromatin-Proteine wirken dabei wie Schalter: Sie bestimmen, welche Gene aktiv sind, und prägen so den gesamten Lebenszyklus des Parasiten.
Wie der Malaria-Erreger sein Verhalten umschaltet
Das Team aus Hamburg und Nijmegen hat nun genau in diese Schaltzentrale hineingeschaut: Mit Hilfe moderner "Proximity-Labeling"-Verfahren und Massenspektrometrie untersuchten die Forschenden, welche Proteine an drei zentrale Chromatin-Zustände von P. falciparum gebunden sind:
– an das dichte Heterochromatin, an dem Gene inaktiv sind,
– an das locker gepackte Euchromatin, an dem Gene aktiv sind, sowie
– an die (peri-)zentromerische Region, die für die genaue Verteilung der Chromosomen bei der Zellteilung sorgt.
Insgesamt identifizierten die Forschenden 214 Proteine, die charakteristisch mit diesen Chromatin-Zuständen assoziiert sind, darunter viele bislang völlig unbeschriebene Faktoren. Die Autor:innen validierten 20 dieser Proteine detailliert in weiteren Experimenten. Dabei fanden sie unter anderem:
● Ein neuartiges Heterochromatin-Protein (HIC7), das am Rand stillgelegter Genbereiche sitzt und mitentscheidet, ob der Parasit sich weiter im Blut vermehrt oder in das sexuelle Stadium für die Übertragung auf die Mücke übergeht.
● Einen Proteinkomplex im Euchromatin, der spezielle Histon-Varianten (H2A.Z/H2B.Z) in die DNA einbaut und damit die Zugänglichkeit und Verpackung von Genen steuert.
● Mehrere bislang unbekannte Proteine an den Zentromeren, darunter ein Regulationsprotein mit Ähnlichkeit zum Spindelkontroll-Protein Bub1, das in anderen Organismen darüber wacht, dass Chromosomen bei der Zellteilung korrekt getrennt werden und das bisher in Malariaparasiten als nicht vorhanden galt.
„Wir sehen jetzt zum ersten Mal das Repertoire der Werkzeuge, die der Malaria-Erreger nutzt, um Gene auf Eis zu legen oder zu aktivieren“, sagt Dr. Tobias Spielmann, Leiter der Arbeitssgruppe Malaria-Zellbiologie am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM). „Mit diesen Eiweißen in der Schaltzentrale des Erbguts „entscheidet“ der Parasit, ob er sich weiter im Blut vermehrt, in das Mückenstadium wechselt oder seine Chromosomen sauber trennt. Wenn wir diese Stellen gezielt stören könnten, würde der Erreger aus dem Takt geraten. Genau dort liegen potenzielle Angriffspunkte. Die enge Zusammenarbeit mit den Kolleginnen und Kollegen in Nijmegen war dafür entscheidend: In Hamburg bringen wir die Parasiten-Zellbiologie ein, in den Niederlanden die modernsten Methoden der Proteomforschung.“
Die fragile Steuerzentrale des Malaria-Erregers
Die neuen Daten liefern eine Art Referenzkarte der Gen-Schalter im Malaria-Parasiten. Sie zeigt erstmals in dieser Breite, welche Proteine an stillgelegten, aktiven oder teilungsrelevanten Abschnitten des Erbguts sitzen und wie sie zusammenwirken. Gleichzeitig macht sie sichtbar, welcher „Werkzeugkasten“ dem Parasiten zur Verfügung steht, um seine Gene zu steuern und welche Werkzeuge er in welchen Situationen einsetzt.
Ein zentrales Ergebnis: Eines der neu entdeckten Eiweiße, HIC7, sitzt an der Grenze zwischen stumm geschalteten und aktiven Abschnitten im Erbgut des Parasiten. Entfernt man HIC7 aus dem Zellkern, gerät diese Feinabstimmung durcheinander – und der Erreger stellt deutlich häufiger auf das Stadium um, in dem er von Stechmücken aufgenommen werden kann. In den Versuchen stieg der Anteil der Parasiten, die solche Übertragungsstadien (Gametocyten) bilden, von unter einem auf rund acht Prozent. Die Studie zeigt damit, an welcher Stelle im Erbgut der Erreger zwischen „weiter im Blut vermehren“ und „bereit für die Mücke sein“ umschaltet.
Ein weiterer Fund betrifft die Bereiche im Erbgut, in denen aktive Gene liegen. Dort stießen die Forschenden auf einen Verbund mehrerer Eiweiße, der wie eine Art Einbau-Team arbeitet: Er sorgt dafür, dass bestimmte Bausteine der DNA-Verpackung an genau die Stellen kommen, an denen Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Ähnliche „Schalter-Teams“ sind auch aus anderen Organismen bekannt. Die Ergebnisse zeigen, dass der Malaria-Erreger vergleichbare, zum Teil aber ganz eigen aufgebaute Systeme nutzt – und liefern damit einen möglichen Ansatzpunkt für Wirkstoffe, die gezielt nur den Parasiten treffen sollen.
Ein weiterer spannender Fund betrifft die Zellteilung des Parasiten. Die Forschenden konnten ein Eiweiß nachweisen, das einem bekannten Kontrollprotein aus anderen Organismen ähnelt und an einer Schaltstelle der Chromosomen sitzt. Lange wurde vermutet, dass dem Malaria-Erreger ein solcher Sicherheitsmechanismus bei der Teilung seines Erbguts fehlt. Die neue Studie spricht nun dafür, dass es doch eine Art Kontrolle gibt, die prüft, ob das Erbgut korrekt auf die Tochterparasiten verteilt wird. Wird dieses Kontroll-Eiweiß ausgeschaltet, kommen Nachkommen mit fehlenden Erbgutstücken heraus – sie sind nicht überlebensfähig. Damit rückt auch dieses Protein als möglicher neuer wunde Punkt des Erregers in den Blick.
Auf Basis des neuen Chromatin-Atlas wollen die Forschenden nun gezielt einzelne Proteine und Komplexe funktionell weiter untersuchen.
Parasitenbiologie trifft auf Hochleistungs-Proteomik
Die Studie ist das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit zwischen dem BNITM in Hamburg und der Radboud-Universität in Nijmegen. Während am BNITM insbesondere die genetische Manipulation und Kultivierung der Parasiten erfolgte, steuerten die Gruppen in Nijmegen ihre langjährige Expertise in Chromatin-Biologie und quantitativer Massenspektrometrie bei.
Diese Kooperation wurde durch die Leibniz-Gemeinschaft im Rahmen des Leibniz-Wettbewerbs im Programm Kooperative Exzellenz gefördert. In diesem Programm fördert die Leibniz-Gemeinschaft besonders innovative Vorhaben, die auf einer kooperativen Vernetzung innerhalb und/oder außerhalb der Leibniz-Gemeinschaft beruhen.
Originalpublikation:
Ramón-Zamorano G et al.: Protein landscape of the chromatin states in the malaria parasite Plasmodium falciparum. Cell Host & Microbe (in press): https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.07.016
Ansprechperson
Dr. Tobias Spielmann
Research group leader
Telefon : +49 40 285380-486
E-Mail : spielmann@bnitm.de
Julia Rauner
Presse- & Öffentlichkeitsarbeit
Telefon : +49 40 285380-264
E-Mail : presse@bnitm.de
Weiterführende Informationen
