Anders als gedacht: Von Kristallen zur Zellatmung des Malariaparasiten

Der einzellige Parasit Plasmodium löst im Menschen Malaria aus. Stechmücken der Gattung Anopheles können den Parasiten durch einen Stich auf den Menschen übertragen. Nach einer Phase in der Leber dringt der Parasit im menschlichen Körper in die roten Blutkörperchen ein, um sich dort zu vermehren. In den Blutkörperchen baut der Malariaerreger eine spezielle Struktur auf, die sogenannte Nahrungsvakuole. Diese funktioniert wie eine Art „Verdauungsorgan“ des Parasiten: Hier zerlegt er das Hämoglobin, den roten Blutfarbstoff der menschlichen Zellen, um an wichtige Nährstoffe zu gelangen. Beim Abbau des Hämoglobins entsteht jedoch ein problematisches Nebenprodukt: das Häm. Dieses Molekül ist für den Parasiten giftig, wenn es sich ansammelt. Um sich zu schützen, wandelt der Malariaerreger das Häm in eine unlösliche, kristalline Form um, das sogenannte Hämozoin. Dieser Prozess ist überlebenswichtig für den Parasiten.

Das Häm-Entgiftungsprotein ist nicht dort, wo es erwartet wurde

In einem ersten Experiment wollte Louis Sarrazin untersuchen, wo sich das HDP im Malariaparasiten befindet. Sollte es bei der Hämozoin-Kristallbildung beteiligt sein, müsste es in der Nahrungsvakuole vorliegen. Um das Protein sichtbar zu machen, hat er es gentechnisch so verändert, dass es grün fluoresziert. In lebenden Parasiten konnte er nun sehen, dass das HDP nicht in der Nahrungsvakuole vorkommt, sondern in einem anderen Organell: dem Mitochondrium. Dies war der erste Hinweis für die Forschenden, dass das Protein eine andere Aufgabe erfüllt als gedacht. 

Als nächstes hat Louis Sarrazin untersucht, ob Hämozoin-Kristalle entstehen, wenn er das Protein HDP im Parasiten zerstört. Dazu hat er die Parasiten gentechnisch so verändert, dass er mit einer Art Schalter die Bildung von HDP unterbinden kann. Wenn die Parasiten kein HDP mehr produzierten, starben sie, und es wurden keine Hämozoin-Kristalle mehr gebildet. Was aber war Ursache und was Wirkung? Gab es keine Kristalle mehr, da der Parasit starb? Oder war die Bildung der Kristalle defekt, und der Parasit starb als Folge davon?

Warum der Parasit ohne das Häm-Entgiftungsprotein nicht überlebt

Da das HDP im Mitochondrium des Parasiten vorlag, konzentrierten sich die Forschenden nun auf dieses Organell. Mitochondrien kommen auch in menschlichen Zellen vor – hier übernehmen sie die überlebenswichtige Aufgabe, mit der sogenannten Atmungskette Energie in Form von ATP zu gewinnen. Das ist im Malariaparasiten anders: In ihm arbeitet das Mitochondrium nicht wie ein Energiekraftwerk. Im Blutstadium des Parasiten ist die einzige Funktion der Atmungskette, Elektronen abzutransportieren. Diese Elektronen würden sonst einen anderen Stoffwechselweg hemmen, der wichtig für die Vermehrung der Parasiten ist. Wenn die Forschenden das HDP im Parasiten ausschalteten, brach die Atmungskette im Mitochondrium zusammen. Als Folge konnten sich die Parasiten nicht mehr vermehren, und sie starben ab. 

Wie das Häm-Entgiftungsprotein die Atmungskette am Laufen hält

Um der genauen Funktion des Proteins HDP im Mitochondrium auf die Spur zu kommen, hat Louis Sarrazin am Computer Modellierungsversuche durchgeführt. Dabei stellte er fest, dass das HDP von seiner Struktur her einem bestimmten Protein des Toxoplasmose-Parasiten ähnelt. Toxoplasmose- und Malariaparasiten sind miteinander verwandt. Das Protein des Toxoplasmose-Parasiten ist eine Untereinheit seines mitochondriellen Ribosoms. Dieses Ribosom liest die Bauanleitung von Bestandteilen der Atmungskette ab und stellt basierend darauf Proteine her. Dies war für die Forschenden ein Hinweis, dass das HDP im Malariaparasiten eine Rolle bei der mitochondrialen Proteinbildung spielen könnte. Sie haben deshalb untersucht, ob nach dem Ausschalten von HDP einige Proteine im Malariaparasiten reduziert vorlagen. Dies war der Fall: Proteine von Einheiten der Atmungskette lagen viel weniger vor als in den Kontroll-Malariaparasiten. Als Folge können sie ihre wichtige Aufgabe des Elektronenabtransportes in der Atmungskette nicht mehr erfüllen.

„Unsere Studie zeigt: Selbst wenn ein Protein seit Jahrzehnten eine bestimmte Rolle zugeschrieben bekommt, lohnt es sich, genauer hinzuschauen. Was im Reagenzglas wie ein Kristallbildner aussah, entpuppt sich im lebenden Malariaparasiten als überlebenswichtiger Baustein seiner mitochondrialen Maschinerie. Diese Entdeckung unterstreicht, wie wichtig es ist, die grundlegenden Prozesse in ihrem ursprünglichen biologischen Kontext zu untersuchen. Denn nur wenn wir wissen, wie der Parasit funktioniert, können wir gezielt nach Schwachstellen und potentiell neuen Ansatzpunkten für Medikamente suchen“, fasst Louis Sarrazin seine Arbeit zusammen.

Finanzielle Unterstützung kam unter anderem vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR), der Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und der Jürgen Manchot Stiftung.

Originalpublikation

Sarrazin L. et al., The Plasmodium heme detoxification protein functions in mitochondrial protein synthesis, Nature Communications 2026, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-76511-6