Versteck im zentralen Nervensystem: Mit Hirnorganoiden die Biologie des Ebola-Virus besser verstehen

Das Ebola-Virus ist ein Filovirus, das die Ebola-Viruserkrankung verursacht, eine schwere und oft tödliche Infektion. Selbst wenn die Betroffenen die akute Phase der Krankheit überleben, kann das Virus im Körper verbleiben: Im Sperma ließ sich infektiöses Ebola-Virus noch Monate bis über ein Jahr nach der Infektion nachweisen. Auch kann das Virus in anderen immunprivilegierten Organen wie dem zentralen Nervensystem, insbesondere dem Gehirn, überdauern. Immunprivilegiert bedeutet, dass das Immunsystem in diesen Bereichen abgeschwächt und kontrolliert reagiert, um empfindliches Gewebe zu schützen. Dadurch kann es das Virus nicht immer vollständig beseitigen. Diese anhaltende virale Präsenz erhöht das Risiko für späte entzündliche Erkrankungen und Rückfälle bei einzelnen Patient:innen sowie, wenn auch selten, für erneute Übertragungen auf andere.

Hirnorganoide geeignet um Ebola-Persistenz zu untersuchen

Es ist noch nicht viel über die Mechanismen bekannt, die es dem Ebola-Virus ermöglichen, langfristig in seinem Wirt zu überleben. Persistiert es im Gewebe oder in einzelnen Zellen? Produziert es neue infektiöse Partikel? Verändert es sein Erbgut, um unserem Immunsystem zu entgehen? Da Forschung am menschlichen zentralen Nervensystem äußerst kompliziert ist, sind geeignete Modellsysteme erforderlich. Genau hier haben die Forschenden angesetzt: Sie nutzten erfolgreich ein etabliertes Hirnorganoid-Modell, um Langzeitinfektionsstudien durchzuführen. Um diese Organoide herzustellen, stimulierten sie sogenannte humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC = human induced pluripotent stem cells) so, dass sie sich zu kugelförmigen, gehirnähnlichen Strukturen bestehend aus verschiedenen Zellen des zentralen Nervensystems entwickelten.

„Diese Hirnorganoide ermöglichen es uns, die Mechanismen genau zu untersuchen, mit denen das Ebola-Virus und andere Filoviren im menschlichen zentralen Nervensystem fortbestehen. Durch Experimente in diesem Modellsystem und den daraus gewonnenen Erkenntnissen können wir die Langzeitfolgen der Persistenz besser verstehen. Beispielsweise die schweren und manchmal tödlichen Entzündungen, die bei Überlebenden der Ebola-Viruserkrankung mit Meningoenzephalitis auftreten“, erklärt Dr. Lina Widerspick, Erstautorin und ehemalige Forscherin am BNITM. Einen Teil der Experimente führte sie während eines Forschungsaufenthalts an der Integrated Research Facility (IRF)-Frederick durch, die zu den National Institutes of Health (NIH) in den USA gehört. Sie ist nun am Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr in München tätig. 

Darüber hinaus bieten Organoide die einzigartige Möglichkeit, dieses Phänomen in einem menschlichen Kontext statt in einem Tiermodell zu untersuchen. Dies könnte dazu beitragen, Behandlungen wie antivirale Medikamente neu zu bewerten und zu optimieren, und eröffnet darüber hinaus Wege, den Einsatz von Tiermodellen in der Infektionsforschung in Zukunft zu reduzieren.

Das Ebola-Virus kann in Hirnorganoiden langfristig überleben

Die Forschenden zeigten, dass sich das Ebola-Virus und andere Filoviren wie das Sudan-, Reston- und Marburg-Virus in Hirnorganoiden bis zu 120 Tage lang vermehren können. Sie stellten außerdem fest, dass das Ebola-Virus verschiedene Zelltypen in den Hirnorganoiden infizierte – sowohl Nervenzellen als auch Astrozyten. Auch Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns, wurden angelockt und vom Virus infiziert. Das Ebola-Virus konnte sich auf zwei Arten in den Hirnorganoiden ausbreiten: direkt von einer infizierten Zelle in eine benachbarte Zelle (Zell-zu-Zell-Übertragung) und durch Knospung („budding“) aus der Wirtszelle, also die klassische Art der Virusausbreitung. Dies stellt somit eine „produktive Persistenz“ dar, das heißt, das Ebola-Virus liegt nicht inaktiv in den Zellen vor, sondern ist weiterhin infektiös.

Die Hirnorganoide bildeten proentzündliche Botenstoffe. Doch die Immunantwort schaffte es nicht, das Virus während der persistierenden Infektion erfolgreich zu eliminieren. 

„Wir beobachteten erhöhte Immun- und Entzündungsreaktionen in den späten Stadien der Hirnorganoidkultur. Wir schließen daraus, dass eine persistente Ebola-Virusinfektion in immunprivilegierten Geweben zu einer lokalen Entzündung führen kann. Diese Beobachtung passt dazu, dass bei einigen Überlebenden der Ebola-Viruserkrankung Monate nach der Infektion mit dem Ebola-Virus Entzündungen des Auges, der Hirnhäute oder des Gehirns auftreten“, sagt Prof. César Muñoz-Fontela, Leiter der Arbeitsgruppe Virus-Immunologie am BNITM und Co-Letztautor der Studie. 

Wie sich Ebola anpasst, um zu überleben

Defekte Virusgenome gelten als ein bekannter Mechanismus vieler Viren, um ihre Vermehrung zu unterdrücken. So können die Viren im Körper in einer abgeschwächten Form langfristig überleben. Es ist auch bekannt, dass die Genome des Ebola-Virus mutieren, wenn sie sich über einen langen Zeitraum vermehren. Ihre genetische Maschinerie kann das Erbgut nicht so korrigieren, wie es die menschliche Maschinerie tun würde. Das Forschungsteam hat nun defekte virale Genome und Partikel sowie Mutationen im Erbgut des Ebola-Virus in späten Stadien der persistent infizierten Hirnorganoide identifiziert. 

„Von vielen dieser Mutationen wird angenommen, dass sie die Virusvermehrung bei natürlich auftretenden Infektionen verringern oder verhindern. Das Ebola-Virus verhält sich in unserem Modellsystem also ähnlich wie bei Infektionen im Menschen. Dies unterstreicht, dass sich unsere Hirnorganoide für die Untersuchung der Persistenz von Filoviren eignen“, erklärt Prof. Gustavo Palacios, Experte für Ebola-Virus-Genomik, Professor für Mikrobiologie an der ISMMS in New York (USA) und weiterer Letztautor der Publikation. 

Die Forschenden identifizierten zudem Mutationen, die bei Überlebenden der Ebola-Viruserkrankung bislang nicht beschrieben wurden. Nun sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob diese Mutationen ursächlich mit der Persistenz von Filoviren zusammenhängen.

Neben BNITM, ISMMS und IRF-Frederick/NIH waren auch Wissenschaftler:innen des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE), des Leibniz-Instituts für Virologie (LIV) sowie des Friedrich-Loeffler-Instituts (FLI) beteiligt. Finanzielle Unterstützung kam unter anderem vom Sonderforschungsbereich 1648 „Neu auftretende Viren: Pathogenese, Struktur, Immunität“ der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), dem Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) und dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF).

Originalpublikation

Widerspick L. et al. Host-virus determinants of Ebola virus persistence in a human cerebral organoid model. Nature Microbiology 2026, DOI: 10.1038/s41564-026-02388-2

Über das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM)

Das BNITM ist Deutschlands größte Einrichtung für Forschung, Versorgung und Lehre auf dem Gebiet tropentypischer und neu auftretender Infektionskrankheiten. Aktuelle thematische Schwerpunkte bilden Malaria, hämorrhagische Fieberviren, vernachlässigte Tropenerkrankungen (NTDs), Immunologie, Epidemiologie, Implementation und die Klinik tropischer Infektionen sowie die Mechanismen der Übertragung von Viren durch Stechmücken. Für den Umgang mit hochpathogenen Viren und infizierten Insekten verfügt das Institut über Laboratorien der höchsten biologischen Sicherheitsstufe (BSL4) und ein Sicherheits-Insektarium (BSL3). In zahlreichen Ländern des Globalen Südens unterstützt das BNITM beim Aufbau von (mobilen) Laborkapazitäten. 

Das BNITM ist Nationales Referenzzentrum für den Nachweis aller tropischen Infektionserreger, Konsiliarlabor für Borna-Viren, WHO-Kooperationszentrum für Arboviren und hämorrhagische Fieberviren, WHO-Kooperationszentrum für Verhaltensforschung zur Förderung Globaler Gesundheit und ein Institut in der Leibniz-Gemeinschaft.

Über die Icahn School of Medicine am Mount Sinai (ISMMS)

Die Icahn School of Medicine am Mount Sinai ist international für ihre herausragenden Forschungs-, Ausbildungs- und klinischen Versorgungsprogramme bekannt. Sie ist der einzige akademische Partner der sieben Mitgliedskrankenhäuser des Mount Sinai Health System, eines der größten akademischen Gesundheitssysteme in den Vereinigten Staaten, das die große und vielfältige Patientenpopulation von New York City versorgt. 

Die Icahn School of Medicine am Mount Sinai belegt landesweit den 11. Platz bei der Forschungsförderung durch die National Institutes of Health (NIH) und gehört laut der Association of American Medical Colleges im Hinblick auf die direkten Ausgaben für geförderte Programme pro Hauptantragsteller zu den besten zehn Prozent der privaten US-amerikanischen medizinischen Fakultäten. Mehr als 6.900 Wissenschaftler:innen, Lehrende und Kliniker:innen arbeiten innerhalb und über Dutzende akademischer Abteilungen und multidisziplinärer Institute hinweg, mit einem Schwerpunkt auf translationaler Forschung und Therapeutika.

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